Nature 系列专题：2018 风湿病领域极其重要进展年度回顾

风湿热各个领域不可或缺成效年度谈到为我们呈现了在过去的 2018 年之中所赢得的不可或缺成效，在这些文章之中，该各个领域的主要专家描述了他们挑选的上半年 3-5 项不可或缺成效，简述了它们的临床因素，以及对理论上和未来研究的因素。

该年度谈到网络服务发表于风湿各个领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素因子 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿热各个领域第一线成效的精彩内容。

1-哮喘的防治和病人

2018 年，哮喘猝死的病人赢得了重大成效，出现了一种新的由医护人员主导者的引低人体内排泄的管理方法有，并有证明表明别嘌呤醇确实比非布司他较强格外好的心微血管可靠性。

不可或缺成效：

以医护人员为主导者的护理可以改善哮喘病变的治果，而且较强成本高效益 1

非布司他在哮喘和肥胖症病变之中其所小心谨慎用作 2

IL-1β酶抑制剂康纳单外用可以防治哮喘猝死而不发生变化人体内排泄技术水平 3

哮喘的管理敦促

英文字母

破例意见

1

医护人员需发放医护特别讯息，做好病变基础教育工作

医护人员用作风湿热学会人体内排泄敦促进行达标病人，进而发放有效的哮喘管理

解决病变对病因的看法，并向他们发放有关哮喘的性质、原因、区别、原因和病人方案的讯息

2

评核哮喘的格外为严重程度和并发症

哮喘的格外为严重程度可以通过哮喘石的长期存在或检查和上的侵蚀来评核

对心肌梗死、糖尿病、慢性肾脏病因、肥胖症、肥胖等共病其所进行筛查和适当病人

3

设定人体内排泄浓度的最大限度

一般病变 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、侵蚀性哮喘病变 5 mg/dl

4

开始引排泄病人

根据长期存在的并发症必需引低排泄病人和是从病人的低剂量

用作别嘌呤醇作为一线病人

非布司他病人同时长期存在肥胖症的病变需要小心谨慎

维护病变对确实在开始引低排泄病人长期频繁发生的哮喘猝死有防治措施，有防治哮喘猝死的行动计划

5

检测人体内排泄和滴定排泄病人以达到最大限度

每月检测人体内排泄，直到达到最大限度

频繁的随访病变确实有助坚决病人

维护引排泄病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞肝细胞内是 RA 潜在的核酸病人间接地

长期以来肝细胞肝细胞内一直是生一物体学的第一线，但在过去的十年之中，我们日趋认识到肝细胞生一物体能量学在平衡抗体肝细胞基本功能方面的重要性。2018 年的前提研究早就突显肝细胞肝细胞内是类风湿热征的潜在病人间接地。

如何通过新陈肝细胞内来遗传一物质表达水肿的呢？下面我们来看类风湿热征 (RA) 之中肝细胞肝细胞内平衡基质和抗体肝细胞的水肿处理过程，如下所示所示。己糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节成纤维肝细胞所发滑膜肝细胞的摧残性。通过羟化酶介导 GPR91 转换成的羟化酶抑制肝肝细胞的微血管转化成，通过低氧抑制因子 1α(HIF1α) 平衡微血管内皮生长因子 (VEGF) 转化成。单核巨噬肝细胞之中灭活乳酸胺类酪氨酸 3β(GSK3β) 造成丝氨酸和硝酸磷酸化增高，代谢转化成增高，真核生一物体膜电位增高，真核生一物体特别膜的逐步形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺成效：

成纤维肝细胞所发滑膜肝细胞超丝氨酸，表达大量己糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其摧残变异；切断 HK2 是一种新的病人手段 1

通过羟化酶介导 GPR91 所含的羟化酶抑制肝肝细胞的微血管转化成变异，通过低氧抑制因子 1α内源性微血管内皮生长因子表皮，造成迁移、摧残和微血管显现出来增高 2

在类风湿性病征和冠状动脉病因之中，乳酸胺类酪氨酸 3β间接地内源性依赖于真核生一物体到真核生一物体海上运输钙，巨噬肝细胞的肝细胞内活动增高 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病前提之中微生一物体组的抑制作用

系统性化脓性（SLE）是多器官化脓性病因的体现，它是由体内防御间接地的过度活化和对最基本的生命都由部分的抗体识别系统引来。在 2018 年，十二指肠抗体和候选寄生虫的失调扩展到已是 SLE 发病前提之中最第一线的不可或缺成效。

不可或缺成效：

在白血病易感小鼠和系统性化脓性 (SLE) 病变亚大群之中，寄生虫从小肠移转到到胰脏，确实驱动干扰素特别遗传一物质的表达和自身外用体的诱发 1

对酪氨酸体 Ro60 的原始微生一物共栖同源一物进行抗体关机，可使易感有机体诱发心理化脓性和病因特别的化脓性 2

与潮湿综合征病变相似，SLE 病变十二指肠肠胃多所发性受限；相比之下，这两组病变的口腔肠胃都由有非常大差异 3

下面是确实引来 SLE 发病的致病生一物体前提示意所示：在有益老年人之中，十二指肠隔断完好，由多种品种都由的十二指肠肠胃处于宏观状态。发生显着的系统性化脓性 (SLE) 确实与十二指肠肠胃多所发性受限和十二指肠隔断受损有关，从而造成许多不同的肠胃特别的抗体失调。微生一物移转到到过水淋巴结和胰脏可造成芳基烃介导 (AhR) 系统的激活、I 型号干扰素 (IFN) 特别遗传一物质的表达增高以及自身外用体的诱发。早期十二指肠定植逐步形成 B 肝细胞努，并且有助微生一物体大群品种的平衡和对涉及化脓性发病机理的生一物体自身外用原的微生一物直向同源一物的敏感性。暴露于微生一物直系同源一物可以引来自身外用体（例如酪氨酸核蛋白质 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-收复天然 Wnt 酶抑制剂来可用性病人

Wnt 接收器传导间接地是目前用于骨质疏松症的衍生一物肝细胞内病人法的最大限度。2018 年的研究揭示了格外多关于不可逆控制 Wnt 特别接收器传导的讯息，除此以外天然 Wnt 抑制前提和新的衍生一物肝细胞内接收器通路，可以用来面对理论上病人带来的面对。

不可或缺成效：

不可逆 Wnt 酶抑制剂在骨之中的大幅提高，这确实是外用薄片蛋白质病人法的衍生一物肝细胞内抑制作用的平台期原因，也确实是外用 Dickkopf 特别蛋白质 1 病人法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 接收器通路确实是一种新的脂蛋白质介导特别蛋白质 5 (LRP5) 独立的衍生一物肝细胞内间接地 3

基本上认为鞘氨醇-1-环氧是偶联因子，那时候确实是外用转换成病人的间接地 4

针对经典 Wnt 接收器传导的病人法带来的面对有很多：针对脂蛋白质介导特别蛋白质 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的外用薄片剂病人的初始低剂量虽然是衍生一物肝细胞内的，但会引来天然 Wnt 酶抑制剂的大幅提高，并在近期相同低剂量的病人之中被放大。随着时间的发生变化，这种大幅提高抑制了病人的衍生一物肝细胞内抑制作用，造成「病人平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 接收器转导和鞘氨醇-1-环氧接收器间接地在内的衍生一物（或半衍生一物）接收器间接地。这些间接地到底受到天然 Wnt 酶抑制剂大幅提高的受限制尚不可信。收复 Wnt 酶抑制剂大幅提高的其他方法有是切断多种酶抑制剂或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 酶抑制剂时代的准备好

Janus 酪氨酸（JAK）酶抑制剂（jakinibs）通过大量肝炎症核酸中下游接收器传导，可有效病人化脓性性病因和风湿性病因。那时候早就研发出新的 JAK 酶抑制剂，可以特异性抑制有机体 JAK 肝细胞间接地，保有格外窄肝炎症小曲，但这些酶抑制剂与现有药剂相比如何？

不可或缺成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性酶抑制剂，在银屑病病征的病人之中特别是在，且并未意想不到的可靠性弊端 1

非甾体类外用炎药违宪的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期临床试验证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇